Cerita film “Gadis Kretek” menceritakan tentang Dasiyah (Dian Sastrowardoyo), anak dari pemilik pabrik rokok Merdeka, yang bersemangat meramu formula sempurna untuk rokok kretek. Dasiyah bermimpi untuk membuat saus kretek yang memiliki rasa yang unik, namun keinginan tersebut harus bertentangan dengan budaya patriarki pada masa itu, dimana perempuan tidak diperbolehkan untuk memasuki ruang saus karena dipercaya dapat membuat rasa saus menjadi asam.
Dasiyah bertemu dengan Soeraja (Ario Bayu), pengusaha rokok kretek, dan mereka bergabung dalam perjuangan untuk menciptakan formula saus kretek yang menggugah selera.
Film ini juga mengisahkan tentang cinta epik antara Dasiyah dan Soeraja, serta berlatar belakang industri rokok kretek Indonesia pada tahun 1960-an
“Gadis Kretek” merupakan adaptasi dari novel yang sama karya Ratih Kumala